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抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一

發(fā)布時(shí)間：2020-05-14

纈沙坦為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受體，其半衰期約為9小時(shí)，降壓療效可維持24小時(shí)以上，并有較好的谷峰比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好。纈沙坦其一般用量為80毫克/天，輕度和中度高血壓患者服用能有效地降低血壓。

由于纈沙坦屬于慢性病用藥，患者需長(zhǎng)期用藥，為防止因產(chǎn)品中的雜質(zhì)在患者體內(nèi)發(fā)生累積所導(dǎo)致的副作用，我國(guó)2010版藥典要求纈沙坦原料藥中雜質(zhì)總含不大于0.30％，并且單個(gè)未知雜質(zhì)含量不得大于0.10％。而纈沙坦原料藥中的雜質(zhì)含量受其制備過(guò)程中所使用原料的質(zhì)量情況影響較大，尤其是受原料正戊酰氯質(zhì)量的影響更為顯著。原料正戊酰氯的檢測(cè)一般需要對(duì)其進(jìn)行衍生，然后利用色譜來(lái)進(jìn)行，往往造成其中的雜質(zhì)不能被完全有效檢測(cè)出來(lái)，從而可能傳遞到最終產(chǎn)品中。一旦纈沙坦雜質(zhì)含量超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定的限度，就要求對(duì)其進(jìn)行純化。因此，確定經(jīng)濟(jì)、有效的纈沙坦純化方法變得至關(guān)重要。

纈沙坦結(jié)構(gòu)具有手性中心，在精制純化過(guò)程，纈沙坦在溶劑中加熱溶清條件下，其手型中心容易消旋化，生成D型纈沙坦異構(gòu)體(EP藥典雜質(zhì)A)，導(dǎo)致精制品纈沙坦光學(xué)純度有所降低。目前關(guān)于去除D型纈沙坦異構(gòu)體，現(xiàn)有專利報(bào)道大多采用單純酯溶劑或混合性醇酯溶劑對(duì)纈沙坦進(jìn)行反復(fù)精制，使用該類精制方法缺點(diǎn)是，經(jīng)生產(chǎn)放大后，纈沙坦隨精制提純及烘干過(guò)程時(shí)間延長(zhǎng)，其D型纈沙坦異構(gòu)體不斷增大，對(duì)去除D型纈沙坦異構(gòu)體不利，且烘干時(shí)間長(zhǎng)，殘留溶劑較高，不適合高標(biāo)準(zhǔn)纈沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)。

抗高血壓原料藥纈沙坦精制專用醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一工作原理

抗高血壓原料藥纈沙坦常用提純方法在環(huán)合過(guò)程中，產(chǎn)品消旋化明顯，且纈沙坦甲酯中間體也沒(méi)有分離純化步驟，導(dǎo)致最終產(chǎn)品纈沙坦需要多次重結(jié)晶，其化學(xué)純度和光學(xué)純度才能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，操作復(fù)雜，收率低，成本高。常州百得研制的醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一已解決現(xiàn)有工藝技術(shù)生產(chǎn)的纈沙坦化學(xué)純度低、光學(xué)純度低，需要多次重結(jié)晶才能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。
纈沙坦環(huán)合反應(yīng)液在醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一中攪拌反應(yīng)成鹽，再過(guò)濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無(wú)機(jī)堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結(jié)晶、干燥，得到纈沙坦。

抗高血壓原料藥纈沙坦精制專用醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一工藝流程

(1) 纈沙坦粗品的攪拌反應(yīng)
將制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液與無(wú)機(jī)堿水溶液I混合，攪拌反應(yīng)；
(2) 纈沙坦粗品的制備：
反應(yīng)結(jié)束，分層將水層降溫到10℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=1，過(guò)濾洗滌得到纈沙坦粗品。
(3) 纈沙坦的精制溶解
將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱至完全溶解；
(4) 纈沙坦的一次精制
冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至10℃保存3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量冷乙酸乙酯洗滌；烘干，得到纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品；
(5) 纈沙坦的二次精制
將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品乙酸乙酯中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，晾干，得到纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，即精制的纈沙坦。
通過(guò)HPLC法對(duì)精制的纈沙坦中雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，有關(guān)雜質(zhì)未檢出，纈沙坦雜質(zhì)K未檢出，手性異構(gòu)體未檢出。

醫(yī)藥級(jí)過(guò)濾洗滌干燥三合一精制方法與傳統(tǒng)精制法相比，不僅能夠?qū)⒗i沙坦的異構(gòu)體含量由0.1～1.0%降低至N.D，所得纈沙坦色譜純度高于99.9%，且所有溶劑殘留在較短時(shí)間內(nèi)即可烘干至檢測(cè)限以下，其放大過(guò)程穩(wěn)定，工藝可重復(fù)性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，成本低等，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。